Por Adhemar Longatto Filho (pesquisador científico do Laboratório de Investigação Médica (LIM) 14, da Faculdade de medicina da Universidade de São Paulo).

Texto original aqui

Num passado não muito distante ainda se discutia se a citologia convencional era de fato superior a citologia de base líquida que, diga-se já não é tão jovem assim, e que conta com pelo menos duas décadas de plena atividade.
A questão foi debate entre apaixonados defensores do método convencional e de provocativos agentes inovadores.

Mas o que detém o avanço do método em base líquida em nosso meio é apenas uma questão conjuntural: o sistema único de saúde ainda não paga pelo método. Critérios de inclusão devem ser definidos por autoridades competentes.

Mas enquanto isso, no mundo da ciência, ambos os métodos convivem sem grandes atritos, pois não se trata de excluir uma coisa para repor por outra. Mas avaliar de forma sensata virtudes e limitações de cada opção. E definir o que é melhor para a população feminina, até agora excluída do embate.

Recente meta-análise mostra que para detecção de lesões de alto grau, o desempenho diagnóstico do método de base líquida não apresenta vantagens muito significativas ao do método convencional (1).

Isso é um ponto importante normalmente explorado pelos que defendem a manutenção do método convencional, mas que por si só não basta para alimentar a ilusão de que o método convencional bem feito será um dia a melhor opção de rastreio.

Os métodos de seleção dos trabalhos selecionados para análise parecem ser muito criteriosos e deixam de lado trabalhos que não satisfaçam exigências científicas nem sempre detalhadas.

Como conseqüências, sobram trabalhos desenvolvidos em países desenvolvidos (2) ou em cidades desenvolvidas de países em desenvolvimento (3) que, em geral, apresentam baixa prevalência de lesões graves. Por isso, não é surpresa que num universo de poucas lesões, ambos os métodos tenham desempenho similar.

Dados egressos de população de alto risco mostram que o método de citologia em base líquida pode ser uma poderosa ferramenta para aumentar o diagnóstico de lesões graves (4).

Esses dados, entretanto, não entraram até hoje nas meta-análises publicadas. O mesmo o rigor matemático dessas publicações evidenciou, por outro lado, a grande performance dos métodos citológicos preparados em base líquida para identificação de lesões de baixo grau (geralmente com menor celularidade que as de alto grau) em comparação ao método convencional, além de terem uma incontestável superioridade na obtenção de amostras satisfatórias para análise, com importantes índices de adequabilidade e homogeneização de coloração (3,4).

O método citológico convencional não é, como suposto ser, um método barato e eficaz. Ele é um método geralmente mal remunerado e é bastante limitado, com índices de sensibilidade em torno de 50%, semelhante em probabilidade de acerto ao “caro-ou-coroa” de uma moeda.

Seus altíssimos índices de falsos-negativos comprometeram sua existência em passado recente (5), e a criação de um método de preparo que evitasse vieses de colheita e preparação foram introduzidos, em parte, pela extrema preocupação coma reprodutibilidade dos diagnósticos citológicos.

Devido a fragilidade da reprodutibilidade diagnóstica e pela necessidade de padronizar-se o mais fielmente possível o significado das alterações citológicas, criou-se diferentes sistemas de controle de qualidade que visam diminuir os casos falsos-negativos (6,7).

Os métodos manuais, entretanto, são caros por demandarem tempo para o re-escrutínio, exigem perfil apropriado do citologista responsável por essa atividade e não garantem satisfatoriamente a redução dos falsos-negativos (6).

Atualmente, entretanto, novas opções de controle de qualidade com métodos que privilegiam a leitura computadorizada das lâminas parecem ser uma opção objetiva para superar os obstáculos da observação subjetiva (8), que são ainda mais acentuados em lesões glandulares (9).

E o que vai mal então à citologia e porque ela fez tanto sucesso no passado? O método de um programa qualquer de rastreio é apenas uma parte do universo que engloba educação, tanto das mulheres como dos profissionais envolvidos, infra-estrutura de saúde que acolherá as mulheres triadas para exames complementares e intervenções terapêuticas, além de educação continuada para os profissionais, controle de qualidade dos diagnósticos e continuidade dos programas (10).

O método convencional fez muito sucesso em países desenvolvidos, mas jamais foram eficazes em países pobres, justamente por falta de um ou mais itens citados acima. Quando os países começaram seus rastreios, a incidência de lesões graves era altíssima, semelhante à de muitos países hoje. O método convencional, feito com todos os requintes de qualidade acabou funcionando muito bem e fiz história como uma importante arma contra o câncer de colo uterino.

Mas, mesmo em países desenvolvidos, essa métrica tende a mudar, e novos paradigmas estão sendo implementados, como a adição de métodos moleculares para o reconhecimento do papilomavírus de alto risco, citologia de base líquida, e vacinas. Sejam quais forem as opções adotadas, o rastreamento tem de ser rigorosamente implantado e continuadamente monitorado (11).

O que faz a citologia de base líquida diferente da convencional?

Basicamente, os padrões de atipias celulares não mudam. É o mesmo universos de parâmetros morfológicos que deram notoriedade ao médico George Papanicolaou. Entretanto, as diferentes opções metodológicas pressupõem uma clara melhoria na exclusão de artefato que podem obscurecer a interpretação morfológica, uma das maiores causas de resultados falso-negativos (12).

Além disso, concentram as células a áreas menores agilizando a leitura manual.

A disposição das células é homogênea, reprodutível, melhorando a individualização das mesmas e suas interpretações.

Como a amostra é imediatamente colocada num líquido conservante a fixação e a coloração são constantes e de melhor qualidade que as geralmente observadas nos preparados convencionais. As muitas variáveis implícitas no método pretensamente definido como simples, mostram-se de grande resolução diagnóstica e com valores agregados importantes (13).

A citologia de base líquida dá a oportunidade de se avaliar a presença do papilomavírus humano (HPV), agente necessário para o desenvolvimento do carcinoma cérvico-vaginal, além de diferentes marcadores de progressão da doença, sejam por métodos moleculares ou imuno-histoquímicos (13).

Tanto o método convencional como o de base líquida não definem certeza diagnóstica. A opção pela citologia preparada a partir de meios líquidos oferece inúmeras vantagens metodológicas como já mencionadas.

Aceitá-las ou não depende de uma série de fatores que, no Brasil geralmente são resumidos ao custo. Em todo o mundo o valor tem descido drasticamente, pois a popularização do meio líquido barateou seu valor.

Entretanto, deve-se considerar que o custo de um método que tem desempenho de 50%, como é o caso do Papanicolaou convencional talvez seja bem maior que o valor publicado em uma tabela de preços.

Mas, como já comentado, essas variáveis dependem de análise e empenho das autoridades competentes da Saúde Pública e fogem o escopo dessa revisão.

O mais importante é avaliar que o câncer de colo uterino tem agente etiológico conhecido, o HPV, e que hoje, há vacina para o referido agente. Portanto, não faz sentido negligenciar a infecção. Por isso, muitos países já adotaram a realização de métodos moleculares em suas rotinas de prevenção.

O caso mais interessante vem do México, país com níveis de pobreza semelhantes ao do Brasil e que adotou de uma só vez vacinação contra o HPV e a inclusão de métodos moleculares na rotina de rastreio (14).

Resultados impressionantes têm sido documentados, não apenas na melhoria da detecção de lesões graves, mas também na comprovação de que a opção é custo-efetivo.

Resultados semelhantes de custo-efetividade foram recentemente publicados na Índia e China e merecem atenta consideração na avaliação dessas novas opções para o Brasil.

Os testes moleculares a partir de amostras colhidas em meio líquido são sofisticadas para serem criadas, mas extremamente mais simples de serem aplicadas, sobretudo em meios de grande pobreza (15, 16).

E onde entra a citologia de base líquida nesse contexto de vacinas? O material residual das amostras cervicovaginais colhidas em meios líquidos além de servirem para análise citológica pode ser usado para qualquer teste que envolva ensaios com DNA, RNA e proteômica.

As opções moleculares se prestam a identificação dos HPVs de alto risco e não tardarão a entrar na rotina da prevenção do câncer de colo uterino.

Espera-se que o rastreio pós-vacinação traga mais dificuldades ao teste de Papanicolaou convencional, pois, além da baixa sensibilidade, há chance de aumentar de forma importante os casos falsos positivos pela presumida queda da prevalência de lesões de alto grau, reduzindo o valor preditivo positivo e a especificidade do teste de Papanicolaou, tradicionalmente suas maiores virtudes (17).

Recentemente, a leitura automatizada dos preparados citológicos ganhou proporções mundiais e vem se firmando como uma excelente opção ao rastreio primário, pois exclui com grande segurança os casos verdadeiramente negativos.

Os casos alterados são classificados em “quinteles” com maior chance de lesão e podem ser visualizados em estações computadorizadas que levam o diretamente aos pontos de interesse para análise.

Como vantagem adicional os leitores atuais já servem para análise de lâminas convencionais também, embora, para essas, a homogeneidade e padrão de coloração sejam variáveis imprescindíveis para a boa performance do aparelho (8).

Além disso, o sistema pode funcionar como uma excelente opção de controle de qualidade interno e externo para diagnóstico citológico, aprimorando os sistemas já existentes (18, 19).

A opção por citologia de base líquida é crucial para melhoria do sistema de rastreio de lesões precursoras de colo uterino. Mesmo considerando as virtudes do método convencional, hoje o teste de Papanicolaou pode ser claramente melhorado com preparação diferenciada das lâminas, eliminando vieses de colheita, preparo do estendido/homogeneização, fixação e coloração.

Quem conhece citologia sabe o quanto essas variáveis podem limitar o desempenho diagnóstico. Além disso, a evolução da ciência trouxe novos paradigmas que devem ser seriamente considerados em Saúde Pública e o citologista de hoje não pode mais ser o citologista do passado, limitado a demarcar nas lâminas alterações celulares e tentar entender o processo patológico contido em tais lesões celulares.

O citologista tem o melhor perfil entre os profissionais de laboratório para integrar de forma harmoniosa e produtiva todas as novidades introduzidas nos últimos anos na avaliação de lesões de colo útero (20).

As taxas de mortalidade por câncer de colo uterino não muda no Brasil há décadas e, em alguns lugares tem vindo a piorar. Apenas tentar melhorar o treinamento de citologistas, enfermeiras e médicos que utilizam o método convencional para os programas de prevenção pode adiar a queda dessas taxas, tão nocivas às mulheres.

A urgência em atitudes exige mais. Já existem opções metodológicas, hoje viabilizadas pelos meios líquidos, para melhorar a qualidade do rastreio, que não excluem o método de Papanicolaou, mas incorporam suas melhores qualidades (especificidade, por exemplo) e minimizam seus defeitos (sensibilidade).